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餓“暈”癌王!抗血管生成靶向藥,開啟腦癌治療新格局

2019-06-11 23:34:2639健康網
核心提示:延緩病情進展,保持生活質量,兩大優勢讓安維。迥就〉穆摵现委煼桨,被列入了美國NCCN、歐洲EANO/ESMO等多個權威的膠質母細胞瘤治療指南,作為復發性膠質母細胞瘤患者的常用,甚至是首選療法。

  天才的大腦,敏銳的智慧,能讓大師與明槍暗箭口誅筆伐斗爭終生。但外敵攻不破的東西,往往是會從內部被攻破的,特洛伊城如此,李敖也如此。腦瘤,讓一生桀驁不馴的大師駕鶴西去了。

  據說李敖從被確診到離世不過一年,這倒是符合絕大多數人的固有印象——腦子里長腫瘤,肯定要命啊。但這種固有印象并不太符合事實,因為顱腦腫瘤其實是一種良性偏多的腫瘤,在美國,惡性腦瘤只占全部腦瘤發病的三分之一。

  但惡性腦瘤里面卻有一半,屬于一種兇殘程度勝過“癌中之王”胰腺癌的癌癥——膠質母細胞瘤(Glioblastoma)。要是給形形色色的癌癥搞個金庸武俠世界那樣的戰力排名,它大概就是癌癥當中的掃地僧吧。

  敵人越強大,就越有了解的必要,知己知彼,才能百戰百勝嘛。恰好5月份是腦腫瘤宣傳月,奇點糕就帶各位仔細解讀一下膠質母細胞瘤的“殺手檔案”吧。

  不是“世外高人”,是真 癌中之王

  看一種癌癥有多致命,當然要看生存率數據。胰腺癌8%的五年生存率已經夠嚇人了,但比起膠質母細胞瘤,它還得往后站站——5年生存率5.6%,惡性腫瘤中最低的數字,冰冷而恐怖。

  要不是因為膠質母細胞瘤的發病率偏低,屬于罕見癌癥的范疇,“癌中之王”的名號早就易主了。但是,膠質母細胞瘤是一種發病風險隨年齡增長而升高的疾病,隨著全球人口老齡化,它可能很快就不再罕見了。

  患者被確診膠質母細胞瘤之后的生存期,一般只有13-15個月,生存超過10年的患者只有不到1%。這已經夠殘酷了,但膠質母細胞瘤還有同樣無情的一面:患者想要有尊嚴有質量地活過余生,幾乎是一件不可能完成的任務。

  大腦,這個控制各種重要功能的中樞里面多了個腫瘤,影響不明顯才是怪事。麻木無力、不能視物、情緒異常、記憶減退甚至是癲癇,這些癥狀里面挑出一個都會嚴重影響生活,別說一起出現了。

  而且這種負擔,還不止會壓到患者身上。隨著病情進展,患者多數生活會無法自理,需要他人來照料,情緒和性格改變這些癥狀的影響,還很可能對患者和護理者雪上加霜,導致“一人患病,拖垮一家”。

  冷酷無情的殺手,按說應該是天怒人怨,人人喊打才對。但面對膠質母細胞瘤,整個醫學界都有一種“有心殺賊,無力回天”的感覺。這又是怎么一回事呢?

  難攻不落之城

  醫學界對抗膠質母細胞瘤,多年來一直是以手術切除為主,再結合放療和化療的綜合治療模式。但膠質母細胞瘤要是這么好對付,患者的5年生存率,就不會一直停在觸目驚心的5%了。

  手術刀畢竟殺不盡每一個癌細胞,幾乎所有的膠質母細胞瘤患者,在手術和綜合治療后都會復發。別的癌癥復發,換個化療方案也許能再戰,但化療藥物面對膠質母細胞瘤,簡直是屢戰屢敗。

  通過血腦屏障、穿透致密的細胞外基質到達腫瘤部位,對化療藥物就是巨大的挑戰,而且膠質母細胞瘤的癌細胞,天生還有各種抵抗治療的機制,比如專門把化療藥排出細胞外,不讓化療藥起效的蛋白等。

  因此直到今天,能用到膠質母細胞瘤中的化療藥,也只有替莫唑胺、洛莫司汀等寥寥幾種,看著都寒酸。就連大紅大紫的免疫治療,在膠質母細胞瘤的治療上也是連連碰壁。

  膠質母細胞瘤是典型的“冷腫瘤”,腫瘤微環境里存在很強的免疫抑制狀態,免疫細胞難以浸潤,即使得到激活,抗腫瘤的免疫反應也不夠強。不管是PD-1/L1抑制劑、CAR-T療法、腫瘤疫苗還是溶瘤病毒療法,都沒交出什么亮眼的成果。

  跟肺癌這種治療有手術、化療、放療、靶向、免疫一堆選擇,都快湊齊滅霸寶石的癌種相比,膠質母細胞瘤的治療,還基本停留在手術+放化療三駕馬車的時代……等等,這句話似乎有點兒不嚴謹,因為有一種靶向藥可以用呢。

  這種靶向藥,就是故事相當精彩的貝伐珠單抗(安維汀)(2018文章鏈接),它在2017年獲得了FDA的完全批準,用于復發性膠質母細胞瘤的治療。安維汀是靠著什么,成為了膠質母細胞瘤靶向治療的“獨苗”呢?

  小勝利背后的大學問

  精準打擊的靶向治療,當然早就被醫生們想到用來對付膠質母細胞瘤了,但想到不等于能做到。想要精確打擊,就需要精確制導的目標,還有可用的彈藥。

  著名的癌癥基因組圖譜計劃(TCGA)在2006年啟動,選中的頭一個目標就是膠質母細胞瘤,但分析結果卻讓人失望——膠質母細胞瘤的核心信號通路和基因表達,多數還不能靶向治療。

  少數可用的靶點,治療探索也不順利,比如靶向EGFR治療膠質母細胞瘤就栽了不少跟頭。不過,安維汀在美國獲批上市后不久,就有人提出用它來進攻膠質母細胞瘤,并且還在臨床上取得了不錯的初步效果。

  安維汀見效的原因并不復雜:膠質母細胞瘤有著極強的生成新血管的能力,而安維汀靶向的目標VEGF,正是血管生成過程中的關鍵調控分子。

  2009年,基于兩項II期臨床試驗中20-25%的客觀緩解率(ORR),FDA有條件地批準了安維汀在復發性膠質母細胞瘤中的應用。這也反映了當時臨床上對新療法的需求有多迫切,讓素來鐵面的FDA不等III期試驗,就直接亮了綠燈。

  安維汀的上市打破了復發性膠質母細胞瘤靶向治療的僵局,給很多無藥可救的患者帶來了新的選擇。當然安維汀并沒有止步于此,獲批不久之后聯合治療試驗就上馬了!

  2011年啟動的EORTC 26101試驗,就給安維汀配上了膠質母細胞瘤中常用的二線化療藥洛莫司汀當搭檔,評價聯合治療對復發患者的價值,OS是試驗的主要終點,但PFS、患者生活質量和神經認知功能等許多指標也在考量之內。

  試驗結果顯示,安維汀+洛莫司汀的聯合治療組,患者9.1個月的OS并沒有比洛莫司汀單獨治療的8.6個月顯著延長,但在次要終點之一的PFS上,聯合治療的4.2個月卻明顯高過洛莫司汀的1.5個月。

  根據延長PFS的效果,FDA在2017年正式全面批準聯合方案,用于復發性膠質母細胞瘤的治療。這有點類似靶向EGFR的一代藥物在肺癌治療中的情況,當治療難度大時,延緩病情進展讓患者獲益,就已經相當不易啦。

  聯合治療在延長PFS的同時,沒有以患者的生活質量和認知功能下降為代價。而從糖皮質激素的使用量來看,聯合治療組51.0%的患者用藥劑量至少可以減少50%,23.1%可以停止使用,而單藥治療組的相應比例分別為25.7%和12.2%。

  這些數字可是很重要的,因為醫生們往往需要動用糖皮質激素,來給膠質母細胞瘤患者緩解癥狀,激素用得少了,說明患者的癥狀在安維汀加入之后,被控制得更好了,生活質量能更長時間保持相對的穩定。

  對于復發性膠質母細胞瘤患者來說,保持無進展生存期的生活質量和認知能力至關重要。面對這種久攻不破的極惡性腫瘤,如何讓患者在家屬的陪伴下,獲得更有尊嚴,更少痛苦的生存是臨床醫生最關注的點之一。

  延緩病情進展,保持生活質量,兩大優勢讓安維汀+洛莫司汀的聯合治療方案,被列入了美國NCCN、歐洲EANO/ESMO等多個權威的膠質母細胞瘤治療指南,作為復發性膠質母細胞瘤患者的常用,甚至是首選療法。

  當然,這種小勝利還不意味著安維汀會就此止步,尤其是在免疫治療、抗體偶聯藥物等全新治療選擇涌現的今天,經典的安維汀也許還能亮出意想不到的良好效果,這就有待臨床探索的進一步深化了。

  努力不一定成功,但不努力一定會失敗的,最致命的腦瘤總有一天會被攻克,有安維汀這樣的前赴,才能讓后繼者站在巨人的肩膀上闖出未來啊。

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